Ścieżka naprawy regulowana przez GRHL3 tłumi hiperplazję naskórka za pośrednictwem układu immunologicznego

Różnie regulowane geny, które zmieniono w przewidywanym kierunku (Figura 3G) wykazały wzbogacenie w różnicowanie komórek naskórka, odpowiedź na zranienie, odpowiedź immunologiczną i transport lipidów (Suplemental Figura 5C); 82 prawdopodobne bezpośrednie cele (ryc. 3E) obejmowały znane naskórkowe geny CNFN, ELF3, ELOVL7, IVL i OVOL1, a także IGFL2, które wcześniej wykazano jako represję w skórze łuszczycowej (Figura 3G i pozycja 36). GRHL3 wiązał się bezpośrednio z podzbiorem przypuszczalnych genów docelowych GRHL3 w prawidłowym ludzkim naskórku, w tym z genem różnicowania prodifinacji IVL, i to wiązanie zostało wzmocnione w uszkodzonym naskórku (Figura 3F). Podzbiór zachodzących na siebie genów (Figura 3, D i E), których ekspresja łuszczycy nie przebiegała w kierunku przewidzianym przez eksperymenty z knockdown GRHL3, wykazał wzbogacenie w cyklu komórkowym, proliferacji i morfogenezie naskórka (Suplemental Fig. 5D). Geny te zawierały potencjalnie interesujące cele GRHL3, takie jak CRIM1, który bierze udział w adhezji i migracji (37), FGFBP1, którego regulacja w górę jest związana z rakiem naskórka (38, 39), AQP9, który koduje ziarniste białko, które może działać w naskórku. bariera (40, 41) i DHX3 ulegający nadekspresji, której represja została powiązana z przerostem naskórka (42) (Figura 3H). Występowały również liczne geny regulowane przez siGRHL3 bez zmiany ekspresji w łuszczycy; wykazywały one wzbogacenie w różnicowanie komórek naskórka, składanie chromatyny, keratynizację, odpowiedź na zranienie i proliferację (Suplementalna Figura 5E). Te geny obejmowały potencjalne cele GRHL3, takie jak znane geny naskórkowe KLF4 (ostatnio zidentyfikowany gen podatności na łuszczycę, odnośnik 43), EVPL, OVOL2, PPL, SBSN i HOPX (44), a także GATA4 (45, 46), regulator ciasnych węzłów (47) (rysunek 3I). W świetle tych danych zbadaliśmy również, czy ekspresja GRHL3 koreluje z leczeniem zmian łuszczycowych. Zidentyfikowaliśmy 4 niezależne zbiory danych ekspresji genów z badań klinicznych nad łuszczycą za pomocą anty-TNF (etanercept, 2 niezależne zbiory danych), anty-IL-23 (guselkumab) lub anty-IL-17R (brodalumab) (48. 51). Zgodnie z wynikami ekspresji genów na Figurze 3, w tych próbach klinicznych GRHL3 był znacząco zwiększony w skórze w porównaniu do skóry niejonowej, a po leczeniu ten wysoki poziom był znacznie zredukowany do poziomów podobnych do nie-konwencjonalnych kontroli we wszystkich prócz etanerceptu 1, który nadal pokazał prawidłowy trend (dodatkowa Figura 6, A. D). Dane te sugerują, że gdy terapie oparte na immunologii rozwiązują zmiany łuszczycowe, GRHL3 ulega obniżeniu, być może w odpowiedzi na naprawę bariery naskórkowej za pośrednictwem GRHL3. Łącznie dane te wskazują na aktywację szlaku naprawy regulowanego przez GRHL3 w łuszczycowych zmianach chorobowych i ich potencjalnego znaczenia w ich rozdzielczości. Jednakże, podzbiór docelowych genów związanych z różnicowaniem GRHL3. Nie korelował z ekspresją GRHL3 w zmianach łuszczycowych. Co ciekawe, GRHL3 nadal wiązał się z niektórymi z tych nieregulowanych celów, a wiązanie to zostało wzmocnione w zmianach łuszczycowych (Figura 3F), co sugeruje, że komórkowe otoczenie łuszczycy może wpływać na zdolność GRHL3 do aktywacji lub represji genów. Grhl3 zapewnia odporność na zmiany skórne wywołane przez IMQ i jest wymagana do ich naprawy. W celu zbadania funkcji przypuszczalnego regulowanego przez GRHL3 szlaku naprawy naskórka w urazie naskórkowym za pośrednictwem układu immunologicznego, użyliśmy IMQ, agonisty receptora Toll-podobnego, który konsekwentnie indukuje uszkodzenia przypominające łuszczycę u myszy (22, 52) i wrażliwych pacjentów (53. 55). Leczenie IMQ zwiększało naskórkową ekspresję mRNA Grhl3 (Figura 4A) i barwienie a-galu u myszy reporterowych Grhl3-Cre / LacZ (porównaj Figura 4B z Figurą 1C, po prawej)
[podobne: numer statystyczny choroby, olx krapkowice, nowotwór wątroby ]