Receptor jądrowy PXR: odkrycie farmaceutycznego anty-celu

Transkrypcyjna indukcja genu kodującego 3A oksygenazę cytochromu P450 (CYP3A) powoduje dominującą klasę niebezpiecznych interakcji lek-lek, w których jeden lek przyspiesza metabolizm innego. W naszym artykule JCI z 1998 r. Opisaliśmy klonowanie ludzkiego receptora jądrowego PXR i wykazaliśmy, że pośredniczy on w indukcji CYP3A. Stwierdziliśmy, że PXR ulega ekspresji w wątrobie, działa poprzez element odpowiedzi DNA zlokalizowany w promotorze CYP3A i jest aktywowany przez strukturalnie zróżnicowaną kolekcję leków indukujących CYP3A. Nasze odkrycia ujawniły molekularną podstawę dla indukcji CYP3A interakcji lek-lek i dostarczyły wysokowydajne środki do badania kandydatów na leki za pomocą tej aktywności. Induktory CYP3A i interakcje między lekami W latach 60. XX w. Wykazano, że wielokrotne podawanie katatoksyn. steroidy przeciwko gryzoniom dawały oporność na szkodliwe lub znieczulające działanie niespokrewnionych strukturalnie leków (patrz odnośnik 1). Na przykład, szczury leczone przez kilka dni spironolaktonem przeciwminerałkortykoidowym były prawie całkowicie chronione przed innymi śmiertelnymi dawkami digitoksyny kardiotoksynowej. Do najsilniejszych z tych katatonicznych steroidów należał 16-karbonitryl pregnenolonu (PCN). Następnie wykazano, że PCN i inne steroidy katatoniczne pośredniczą w ich działaniu ochronnym, indukując transkrypcję wątrobowych oksygenaz, w tym oksygenaz 3A cytochromu P450 (CYP3A), który metabolizuje większość leków na receptę. W interesujący sposób okazało się, że indukcja CYP3A również powoduje ważną klasę niebezpiecznych interakcji między lekami, w których lek indukujący przyspiesza metabolizm innych leków będących substratami CYP3A (przegląd w pozycjach 2, 3). W tym czasie podstawy molekularne indukcji CYP3A były nieznane; było jednak jasne, że potencjalny mechanizm musiałby uwzględniać dwie zagadkowe obserwacje. Po pierwsze, zaobserwowano znaczącą strukturalną różnorodność wśród znanych chemicznych induktorów CYP3A, które obejmowały związki tak duże jak makrocykliczny antybiotyk ryfampicyny (masa cząsteczkowa> 800) i, paradoksalnie, zarówno agonistów receptorów jądrowych jak i antagonistów. Po drugie, stwierdzono wyraźne różnice między gatunkami w odpowiedziach na indukcję CYP3A. Na przykład, PCN silnie indukuje CYP3A u gryzoni, ale nie w ludzkich hepatocytach. Odwrotnie, ryfampicyna indukuje CYP3A w ludzkich hepatocytach, ale nie w gryzoniach. Badania sekwencji promotorowych CYP3A i hepatocytów pochodzących z różnych gatunków wykazały, że te różnice specyficzne dla gatunku były konsekwencją czynników komórek gospodarza, a nie różnic w promotorach CYP3A (przegląd w pozycji 3). Wyglądało to tak, jakby mechanizm leżący u podstaw indukcji CYP3A był prawdopodobnie złożony i obejmował wiele receptorów. PXR: wyuzdany receptor ksenobiotyków Lata 90. były ekscytującym okresem w sierocym polu receptora jądrowego, z ligandami zidentyfikowanymi dla receptorów X retinoidu (RXR), PPAR, receptorów X wątroby (LXR) i farnezoidalnego receptora X (FXR) (przegląd w ref.
[przypisy: olx chełmno, objawy wirusa hiv, olej z wiesiolka ]