nfz ząbki

Jednak po urazie w dorosłym naskórku GRHL3 tłumił również ekspresjonowane w naskórku geny kodujące czynniki prozapalne (w tym Il1a, Stat1, Tlr3, Tnfrsf18 i Irf6). Zgodnie z tym rezultatem, stwierdziliśmy, że podczas leczenia małą dawką IMQ nastąpił wzrost infiltracji komórek immunologicznych w skórze Grhl3 cKO. W związku z tym nasze dane sugerują, że GRHL3 hamuje hiperplazję naskórka po części poprzez hamowanie mechanizmów aktywacji odpornościowej w naskórku w odpowiedzi na perturbacje. Dane dotyczące docelowych GRHL3 w ludzkich keratynocytach (35), w połączeniu z wcześniejszymi ludzkimi zestawami danych na temat łuszczycy (31. 33), sugerują, że nie wszystkie normalne cele związane z różnicowaniem poniżej GRHL3 odpowiadają na regulację GRHL3 w zmianach łuszczycowych. Jednym z wyjaśnień tego intrygującego odkrycia jest to, że środowisko łuszczycowe przeciwdziała naprawie barier naskórkowych poniżej GRHL3, prawdopodobnie poprzez zmiany partnerów wiążących GRHL3, epigenetyczne zmiany związane z chorobą lub posttranslacyjne modyfikacje samego GRHL3. Geny te mogą być również celowane przez związane z zapaleniem białka wiążące DNA, które przeciwdziałają działaniu GRHL3. Istnieją mocne dowody na to, że wtórne do mechanizmów immunogennych patogenetycznych czynniki naskórkowe przyczyniają się do fenotypu choroby łuszczycy poprzez uwalnianie cytokin i chemokin (7, 21, 62. 65). Podczas gdy główna rola naskórka została wyraźnie wykazana w atopowym zapaleniu skóry (66), pierwotna rola naskórka pozostaje otwarta na dyskusję w dziedzinie łuszczycy. Jednak badania GWAS identyfikują związki z celami wyrażonymi naskórkowo. w tym locus późnej zrogowaciałej koperty (67), connexin 26 (68, 69) i KLF4 (43, 70), cel GRHL3. wspierać takie mechanizmy. Podczas gdy te poprzednie badania sugerują wadliwą barierę w chorobie, nasza obecna praca sugeruje aktywny szlak naprawy naskórka jako działanie hamujące choroby. Badania genetyczne dotyczące łuszczycy skupiały się dotychczas na związku między wariantami genetycznymi a występowaniem choroby, a nie na nasileniu choroby czy stopniach gojenia. Ponieważ nasze dane wskazują na główną rolę GRHL3 w naprawianiu zmian, zmiany genetyczne wpływające na ekspresję lub funkcję GRHL3 są silniej skorelowane z aktywnością choroby i opornością na leczenie. Zgodnie z tym stwierdzeniem, stwierdziliśmy, że utrata Grhl3 nadała oporność na terapię anty-IL-22, która zwykle przeciwdziała hiperplazji naskórka wywołanej przez IMQ. Dokładniejsze poznanie ścieżek naprawy naskórka w łuszczycy może prowadzić do odkrycia celów terapeutycznych, które mogą zarówno przeciwdziałać ciężkości uszkodzenia i poprawić ich rozdzielczość. Metody Wytwarzanie myszy Grhl3 cKO i użycie myszy reporterowych Grhl3-Cre / LacZ. Myszy Grhl3 floxed (C57BL / 6J), wygenerowane wcześniej przez laboratorium Andersena (16), skrzyżowano z myszami Krt14-Cre (dar S. Millara, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, USA, nr ref. 25) do wytwarzania myszy Cre-pozytywnych zarówno heterozygotycznych-flox, jak i homozygotycznych-flox (Krt14-Cre Grhl3fl / a i Krt14-Cre Grhl3fl / fl, odpowiednio). Myszy reporterowe Grhl3-Cre / LacZ (26) zakupiono od MMRRC. Immunohistochemia (IHC). Skórę z myszką utrwalono w 10% formalinie i zatopiono w parafinie. Cięcie i barwienie przeprowadzono jak opisano wcześniej (71). BrdU (10 mg / ml) wstrzyknięto ip 4 godziny przed uśmierceniem myszy, a preparaty traktowano IN HC1 przez godzinę w 37 ° C, a następnie 0,1 M boranem w celu zobojętnienia kwasu przed dodaniem przeciwciała BrdU (Roche 11170376001). Inne użyte przeciwciała były następujące: K10 (Covance, PRB-159P), K6 (Covance, PRB-169P), CD45 (R & D Systems, MAB114), LacZ (Abcam, ab9361). Barwienie błękitem bromofenolowym i TEM
[patrz też: nowotwór wątroby, objawy chorej tarczycy, leki anorektyczne ]