dr osajda ostrołęka

Rozległa heterogenność genetyczna jest często korzystna pod względem dostarczania substratu do selekcji najlepiej dostosowanych fenotypów. Podczas gdy ta koncepcja została wymownie udowodniona w drożdżach (18, 19), zastanawialiśmy się, czy wątroba może również wykorzystać ten mechanizm do przystosowania się do chronicznych uszkodzeń. Ekspresja genu jest wrażliwa na dawkę, a chromosomy niosące podatność lub allele odporności na określone uszkodzenie można wybrać za lub przeciw. Aby przetestować tę hipotezę, wykorzystaliśmy genetyczny model choroby wątroby, dziedziczną tyrozynemię typu I, spowodowaną przez niedobór hydrolazy fumaryloacetooctanowej (FAH) (odnośnik 20 i rysunek 1A). My (21) i inni (22) wykazaliśmy wcześniej, że utrata enzymów powyżej FAH może być ochronna i zapobiegać dziedzicznej tyroinemii typu I. W rzeczywistości leczenie tego zaburzenia opiera się na farmakologicznej inhibicji dioksygenazy hydroksyfenylopirogenu (HPD) przy użyciu lek 2- (2-nitro-4-trifluorometylobenzoilo) -1,3-cykloheksanodion (NTBC). Myszy z niedoborem FAH, ale heterozygotyczne pod względem mutacji w dioksygenazie kwasu homogentyzynowego (HGD), mogą rozwinąć się reaktywne, zdrowe brodawki hepatocytów, które utraciły kopię WT Hgd (21). Chociaż 25% rewersji wynika z mutacji punktowych locus HGd WT (21), całkowita utrata genu reprezentuje większość zdarzeń. W tym przypadku wykazujemy, że adaptacyjna aneuploidia z niedoborem utraty chromosomu 16 stanowi większość hepatocytów odpornych na uszkodzenie. Figura 1. Spontaniczna regeneracja wątroby w odpowiedzi na uszkodzenie wątroby. (A) Schemat drogi katabolicznej tyrozyny. Komponenty krytyczne są podświetlone na czerwono. Niedobór Fah prowadzi do akumulacji fumaryloacetooctanu i toksycznych metabolitów. Niedobór Fah jest łagodzony przez terapię NTBC lub utratę Hgd. (B) Hgd + /. Fah. /. myszy poddano selekcji przez pobranie NTBC i regenerujące wątroby analizowane po częściowej i w przybliżeniu pełnej replopulacji. (C) Podczas wyboru NTBC, Hgd + /. Fah. /. myszy (czarne linie; n = 3) straciły około 20% początkowej masy ciała w ciągu miesiąca, a następnie osiągnęły wagę preselekcyjną w kolejnych do 2 miesięcy. Hgd. /. Fah. /. myszy (czerwone linie, n = 3) utrzymywały stałą masę. (D i E) Po 3 do 4 tygodniach selekcji guzki wątroby rozpraszano losowo w wątrobach od Hgd + / P Fah. /. myszy. Guzy zachowały zdrowy wygląd (D, strzałki, wkładka jest powiększona o 250%) (n = 18) i były pozytywne dla markera proliferacji Ki67 (E, gwiazdki) (n = 6). Pasek skali: mm. (F) Po w przybliżeniu pełnej replopulacji, wątroby miały normalne zabarwienie (lewy panel) i były konfluentne z dużymi guzkami (n = 5), które najlepiej obserwować makroskopowo po wykrwawieniu (prawy panel). Wyniki Proliferacja przez podzbiór hepatocytów w Hgd + / P Fah. /. myszy. Aby zbadać mechanizm indukowanej stresem proliferacji hepatocytów, wykorzystaliśmy myszy z mutacjami w szlaku katabolicznym tyrozyny. Myszy heterozygotyczne pod względem Hgd i z niedoborem Fah były utrzymywane z suplementowaną NTBC dietą, która pozwala tym mutantom przeżyć i utrzymać prawidłową funkcję wątroby (Figura 1A i odnośnik 23). NTBC usunięto na czas określony w wieku od 3 do 4 miesięcy (ryc. 1B). Po 3 do 4 tygodniach selekcji (tj. Bez diety suplementowanej NTBC) masa ciała była zmniejszona o około 20%, a zwierzęta wyglądały na chore (ryc. 1C). W przeciwieństwie do Hgd. /. Fah. /. kontrole wyglądały zdrowo i utrzymywały stałą masę ciała. Chociaż większość masy wątroby była blada, co jest podobne do tkanki z Fah. /. myszy, Hgd + /. Fah. /. wątroby były ozdobione czerwonymi zdrowo wyglądającymi guzkami wątrobowymi rozproszonymi w każdym płatu (ryc. 1D). Zgodnie z poprzednimi wynikami (21), wątroby z tych myszy zostały wzbogacone o odrębne regiony hematocytów Ki67 +, co wskazuje na proliferację przez klonalne populacje wątroby (Figura 1E)
[przypisy: olej z kiełków pszenicy, objawy wirusa hiv, objawy chorej tarczycy ]