dolegliwości w 8 tygodniu ciąży

Podczas rozwoju człowieka nierównowagi chromosomalne prawie zawsze powodują wady wrodzone (przegląd w pozycjach 25, 26). Podobnie od dawna uważa się, że niestabilność chromosomów (CIN) jest przyczyną raka (27). Z tego powodu niespodziewanie okazało się, że wysokoenergetyczna tkanka, taka jak wątroba, zawiera duży odsetek komórek aneuploidalnych (12, 15, 17), nawet u bardzo młodych osób. Ponieważ rak wątroby jest rzadki u dzieci, wszechobecna obecność aneuploidalnych hepatocytów kwestionuje pojęcie związku przyczynowego między aneuploidią a rakiem. Stwierdzenie to rodzi również inne pytanie: czy aneuploidia może być korzystna i proadaptacyjna. Ostatnie badania rozwijających się drożdży silnie sugerują, że aneuploidia może w znacznym stopniu przyspieszyć ewolucję adaptacyjną (18, 19). Aby sprawdzić, czy ewolucja adaptacyjna zachodzi w wątrobie, wykorzystaliśmy Fah. /. model dziedzicznej tyrozynemii (ryc. 1A). Utrata Fah prowadzi do akumulacji fumaryloacetooctanu i powiązanych toksycznych metabolitów, prowadząc do niewydolności wątroby i śmierci. Funkcję wątroby można utrzymać blokując szlak przed FAH przez leczenie NTBC lub utratę HGD. Poprzednie badania wykazały, że kiedy Hgd + /. Fah. /. myszy poddawano prowokacji przez wycofanie NTBC, szybko pojawiały się ponownie zdrowe guzy, z możliwością ponownego zaludnienia całej wątroby (21). Co więcej, około 25% z tych guzków zawiera spontaniczne mutacje w Hgd, skutecznie powodując, że guzki Hgd są zerowe (Figura 5A). Tutaj pokazaliśmy, że aneuploidia również sprzyja adaptacji do stresu wątrobowego wywołanego przez tyrozynie. Wątróbki ponownie zaludnione hepatocytami rewersyjnymi zostały znacznie wzbogacone o aneuploidię chromosomu 16 (np. Utratę całego chromosomu lub delecję terminalną). W Hgd + /. Fah. /. myszy, utrata funkcjonalnego Hgd o chromosomie 16 prowadzi do całkowitej utraty aktywności HGD, wytwarzając hepatocyty odporne na tyrozynemię (Figura 5A). Ważne jest, aby podkreślić szybką kinetykę tego zjawiska: niedobór hormonu wzrostu z niedoborem Hgd obserwuje się w najwcześniejszych punktach czasowych po odstawieniu NTBC. Jest to zgodne z naszymi poprzednimi obserwacjami, że aneuploidia występuje w zdrowej wątrobie. Zatem utrata chromosomu 16 nie jest spowodowana urazem, ale po prostu odzwierciedla selekcję / ekspansję wcześniej istniejących hepatocytów odpornych na uszkodzenie. Figura 5 Modele adaptacji za pośrednictwem aneuploidii i ekspansji hepatocytów. (A) Mechanizm adaptacji do tryosinemii w Hgd + /. Fah. /. myszy. Heterozygoty Hgd mają allele KO i WT. Utrata WT Hgd promuje oporność na niedobór Fah i występuje przez mutację allelu WT, aneuploidii (tj. Utraty chromosomu 16 z genem WT), lub kombinacji mutacji i aneuploidii. Rysunki przedstawiają diploidalne Fah. /. hepatocyty i ilustrują liczbę kopii chromosomu 16 i status Hgd. (B) Model pokazujący adaptację hepatocytów w odpowiedzi na przewlekłe uszkodzenie wątroby. We wczesnym okresie życia, wątroby są głównie diploidalne i mają oczekiwaną liczbę chromosomów (pojedyncze czarne jądra). Podczas starzenia, hepatocyty ulegają poliploidacji (komórki dwujądrowe) i stają się aneuploidalne (czerwone, niebieskie, zielone jądra). Przypadkowa aneuploidia dotyka prawie połowę hepatocytów u myszy i ludzi. Przewlekłe uszkodzenie wątroby może mieć wiele skutków prowadzących do raka wątrobowokomórkowego (komórki z białymi jądrami) lub hepatocytów opornych na ekspansję (komórki z czerwonymi jądrami). Karyotypiczna ewolucja adaptacyjna może być powszechnym mechanizmem wielu ludzkich chorób wątroby. Ostatnie prace z naszej grupy wykazały, że około połowa hepatocytów od zdrowych ludzkich dawców była aneuploidalna, a każdy z chromosomów był równie dotknięty (17). Zatem selektywna proliferacja przez podzbiory aneuploidalnych hepatocytów może dawać rozbieżne efekty (Figura 5B)
[patrz też: objaw lasequa, numer statystyczny choroby, olej z kiełków pszenicy ]