Aneuploidia jako mechanizm indukowanej stresem adaptacji wątroby

Ponad połowa dojrzałych hepatocytów u myszy i ludzi jest aneuploidalna, a mimo to zachowuje pełną zdolność do poddania się mitozie. Obserwacja ta podniosła kwestię, czy ta niezwykła genetyczna zmienność somatyczna wyewoluowała jako mechanizm adaptacyjny w odpowiedzi na uszkodzenie wątroby. Zgodnie z tym modelem, obrażenia hepatotoksyczne wybierają hepatocyty ze specyficznymi numerycznymi zaburzeniami chromosomowymi, co powoduje, że są one różnie odporne na obrażenia. Aby przetestować tę hipotezę, wykorzystaliśmy szczep myszy heterozygotycznych pod względem mutacji w genie dioksygenazy kwasu homogentyzynowego (Hgd) znajdującym się na chromosomie 16. Utrata pozostałego allelu Hgd chroni przed niedoborem hydrolazy fumaryloacetooctanowej (Fah), genetycznym modelem choroby wątroby. Gdy dorosłe myszy heterozygotyczne pod względem Hgd i pozbawione Fah były narażone na przewlekłe uszkodzenie wątroby, szybko pojawiły się guzki odporne na uszkodzenia składające się z hepatocytów Hgd-null. Aby ustalić, czy aneuploidia odegrała rolę w tym zjawisku, przeprowadzono porównawczą hybrydyzację genomową (aCGH) i kariotypowanie metafaz. Uderzająco, utrata chromosomu 16 została dramatycznie wzbogacona u wszystkich myszy, które stały się całkowicie odporne na uszkodzenie wątroby wywołane przez tyrozyna. Częstość aneuploidii swoistej dla chromosomu 16. Wynosiła około 50%. Wynik ten wskazuje, że wybór określonego aneuploidalnego kariotypu może spowodować adaptację hepatocytów do przewlekłego uszkodzenia wątroby. Stopień, w jakim aneuploidia sprzyja adaptacji wątroby u ludzi, pozostaje przedmiotem badań. Wstęp Ponieważ krew wrotna przechodzi najpierw przez wątrobę, ten narząd jest stale narażony na problemy żywieniowe, a także ksenobiotyki (patrz punkty 1, 2). W rezultacie wątroba rozwinęła niesamowitą zdolność regeneracji. Szczury mogą przetrwać do 7 kolejnych 50% hepatektomii, wykazując praktycznie niewyczerpaną zdolność replikacyjną (3). Podobnie, seryjna transplantacja dojrzałych hepatocytów u myszy wskazuje na podobną zdolność regeneracyjną komórek macierzystych (4). Oprócz dobrze znanej zdolności regeneracyjnej wątroby, poliploidalność w wątrobie jest szeroko opisywana u wielu kręgowców, w tym u ludzi (5, 6), szczurów (7) i myszy (8, 9). Poliploidyzacja zazwyczaj zachodzi w wyniku nieudanej cytokinezy (7, 10), ale fuzja komórek może również prowadzić do powstania komórek poliploidalnych (11). Chociaż historycznie uważano, że poliploidalne hepatocyty mają ograniczoną pojemność mitotyczną, my (12, 13) i inni (14) wykazali, że tetraploidalne i oktaploidalne hepatocyty myszy są wysoce regeneratywne. Ponadto wykazaliśmy, że poliploidalne hepatocyty mogą podlegać redukcyjnym podziałom i generować diploidalne córki (12, 15) zarówno in vitro, jak i in vivo (11). Nazywaliśmy to zjawisko przenośnikiem ploidim. Po podzieleniu poliploidalnych hepatocytów początkowo powstaje wiele wrzecion mitotycznych. W większości przypadków te wielokrotne wrzeciona rozpadają się w pojedynczym wrzecionie dwubiegunowym, ale występują również wielotaryfowe mitozy (12). Mitozy trójdzielne i podwójne mitozy mogą wytworzyć 3 i 4 córki ze zmniejszoną ploidią w jednym oddziale. Córki te są często bardzo aneuploidalne, wykazując liczne zyski i straty chromosomów. Jednak nawet dwubiegunowe mitozy poliploidalnych hepatocytów często powodują błędną agregację chromosomu z powodu błędów sortowania spowodowanych merotelicznymi przyłączami chromosomowymi (16). Ponieważ większość hepatocytów staje się poliploidalna w okresie poporodowym, gdy trwają wzrost i regeneracja, ogólny wynik jest taki, że większość hepatocytów myszy dorosłych to aneuploidy (12). Ostatnio odkryliśmy, że jest to prawdą również dla zdrowej ludzkiej wątroby (17). Obserwowana aneuploidia hepatocytów wydaje się przypadkowa u zdrowych osobników, a widoczne są zyski i straty całych chromosomów
[patrz też: numer statystyczny choroby, objawy chorej tarczycy, nowotwór płuc objawy ]